Термин «метастаз» был введен французским гинекологом Джозефом Рекамье (1774 – 1852), в его «трактате о раке» 1829 года, где он описывал распространения этого заболевания. Это слово происходит от греческого «метастазис», что означает перемещение, удаление, миграцию. В 1858 году основоположник современной патологии Рудольф Вирхов предположил, что распространение метастатической опухоли определяется механическими факторами. Он считал, что раковые клетки отделяются от первичной опухоли, а затем «застревают» в результате циркуляции в отдаленных органах.

«Трактате о раке» Джозефа Рекамье

Однако, «отцом» теории метастазирования считается английский хирург Стивен Педжет (1855 – 1926), который в 1889 году написал доклад «The Distribution of Secondary Growths In Cancer Of The Breast», который был опубликован в медицинском журнале «Lancet» (кстати, Lancet и по сей день остается одним из самых авторитетных медицинских журналов в мире). В этой статье он проанализировал 735 смертельных случаев рака молочной железы и утверждал, что распространение метастазов не может быть вызвано случайностью. Он писал, что закономерности метастазирования не просто следуют за распределением кровотока, как предлагал Вирхов. Педжет назвал раковые клетки «семенами», и что для того, чтобы понять их распространение нужно изучать свойства «почвы», то есть вторичных органов. Так зародилась «теория семян и почвы», которая гласила, что «семена» могут жить и расти только если упадут на «благоприятную почву». Возможно, лучшим примером этого является рак простаты, который в большинстве случаев метастазирует в кости, что косвенно указывает на то, что костный мозг является «благоприятной почвой» для «семян» рака простаты. Естественно, у этой теории были ярые критики, но она и сегодня достаточно распространена и очень удачно описывает закономерность процесса метастазирования. Правда, сегодня у этой метафоры есть научное обоснование.

Джош Фидлер, профессор MD Anderson Cancer Center опубликовал серию исследований в 1970-х годах, в которых он объединил и дополнил предыдущие теории и работы. Он показал, что метастазирование происходит в серии последовательных шагов, и носит стохастический (вероятностный) сценарий развития. То есть многие раковые клетки могут покинуть первичную опухоль, но очень немногие могут «успешно» реализоваться в виде отдаленного метастаза. Эти шаги сегодня достаточно хорошо изучены , тем не менее постоянно появляются новые исследования, которые помогают нам лучше понять этот сложный процесс. Ниже я расскажу как это происходит.

В процессе метастазирования принципиально выделяют 8 основных этапов:

1) Первичный рост опухоли

Злокачественная опухоль начинает свое развитие в каком-то конкретном месте определенного органа или ткани. Это место называется «Первичная опухоль», своего рода точка отсчета. Все дальнейшее отдаленные проявления опухоли являются производными первичной опухоли. Например, если у пациента с раком легкого возникают метастазы в печень, то опухоли в печени – это все тот же рак легкого – не печени.

2) Неоангиогенез

Следующим этапом развития первичной опухоли является ангиогенез. Опухоли нужно много энергии, чтобы расти – намного больше, чем обычным тканям. Опухоль не сможет расти больше, чем на 1 мм пока не появится новый сосуд, несущий с кровью питательные вещества и энергию. Поэтому она продуцирует специальные вещества – эндотелиальные факторы роста, которые стимулируют образование новых сосудов. (П.С. именно в цепочке этих процессов имеет место HIF – фактор индуцированный гипоксией, за открытие которого на днях присудили Нобелевскую премию по медицине)

3) Мезенхимальный переход

Рак – это опухоль, возникающая в поверхностной, эпителиальной, ткани. Это предполагает определенную клеточную архитектуру и связи между клетками, и для этого клетки находятся в определенном состоянии. Эпителиальные клетки не предполагают перемещений – их задача быть «частью барьера», а также они обладают высоким пролиферативным потенциалом (они могут быстро делиться), что важно для процесса регенерации. Для того, чтобы получить возможность перемещаться, опухолевая клетка должна измениться.

Ученые описали разные клеточные состояния в виде теории «Go versus growth». Клетка может быть в одном из трех состояний в определенный момент времени: она может размножаться, двигаться или дифференцироваться в определенный вид ткани. Эти функции разделены во времени и переключение между ними имеет важнейшее значение для эмбриогенеза (развития), процесса регенерации и ранозаживления, а также нормального функционирования органов и тканей. Соответственно пролиферирующая клетка не склонна к перемещениям и наоборот.

Эпителиальные раковые клетки для обеспечения своего агрессивного роста могут «переключаться» и становиться более мобильными, «перейдя» в другое состояние, получив свойства мезенхимальной клетки. Данный процесс называется EMT — epithelial to mesenchymal transition. Этот обратимый процесс перехода был впервые описан Элизабет Хэй в 1968 году и он остается активной областью исследований.

В результате этого перехода раковая клетка утрачивает клеточные свойства и полярность присущие эпителиальной клетке и приобретает свойства мезенхимальной стволовой клетки, которая может перемещаться между тканями. Это предопределяет одно из основных отличий злокачественной опухоли — агрессивный рост вглубь и дает возможность для следующих этапов на пути к метастазированию.

П.С. Важным моментом является то, что это обратимый процесс. То есть попав в отдаленные органы раковая клетка обратно «переключается» в режим эпителиальной клетки и начинает активно размножаться. Это называется MET — mesenchymal to epithelial transition.

4) Инвазия

Итак, после эпителиально – мезенхимального перехода раковая клетка получает способность к движению вглубь тканей, но для этого ей нужно преодолеть барьер – экстрацеллюлярный матрикс, вернее одну из его частей – базальную мембрану.

Внеклеточный (экстрацеллюлярный) матрикс — это тканевой каркас, необходимый для поддержки окружающих клеток. Он состоит из коллагена, фибронектина, ламинина и других неколлагенозных белков, секретируемых стромальными клетками. Внеклеточный матрикс присутствует во всем теле, обеспечивая структурную целостность тканей. Он состоит из двух основных компонентов: базальной мембраны, которая является основанием эпителиальной ткани и разделяет клеточные слои, а также интерстициальная матрица, которая находится глубже и обеспечивает тканевой каркас, определяя прочность и эластичность тканей.

Внеклеточный матрикс одновременно и помогает, и препятствует инвазии. С одной стороны это барьер для развития злокачественный опухоли. Однако, чтобы прорасти вглубь, раковой клетке нужно закрепиться за него, как за якорь и в то же время уничтожить его для «вторжения» в соседнее пространство.

Инвазия или прорастание является признаком злокачественной опухоли. В результате мезенхимального перехода и ряда других факторов опухоль начинает расти вглубь тканей, постепенно обрастая новообразованными сосудами, обеспечивающими ее энергией. (Кстати. У быстрорастущих опухолей часто возникают очаги распада, или некроза, когда новые сосуды «не успевают» прорасти и обеспечить ее питанием, в результате чего данные участки опухоли умирают).

5) Интравазация

На пути дальнейшего распространения злокачественной опухоли стоят кровеносные и лимфатические сосуды, которые пронизывают ткани. Врастание в сосуд происходит схожим образом — через разрушение экстрацеллюлярного матрикса сосудистой стенки. В последующем происходит «раздвигание» эндотелиальных клеток, выстилающих стенку сосуда и попадание раковых клеток в кровоток. Так происходит «активная» интравазация. Существует еще и «пассивная» интравазация, когда в процессе неоангиогенеза к опухоли быстро растут сосуды, представленные хуже организованными синусоидными капиллярами, в результате чего опухоли попадают в предусмотренные этим типом сосудов дефекты в их стенках.

По схожему сценарию происходит интравазация в лимфатические сосуды, откуда опухолевые клетки попадают в лимфатические узлы, имеющие функцию «дренажных коллекторов», где миллионы иммунных клеток уничтожают все, что попадает в ткани, в то числе бактерии и вирусы. Попадая в лимфатический сосуд раковые клетки могут также в последующем попасть в системный кровоток, даже если еще не произошла интравазация в кровеносный сосуд из-за тесной взаимосвязи между кровеносной и лимфатической системами. Тем не менее, чаще опухолевые клетки «застревают» в лимфатических узлах, формируя там «лимфогенные» метастазы, что мы определяем клинически в виде увеличенных, плотных и измененных лимфатических узлов.

6) Выживание в циркуляции

Попав в кровоток, такие клетки обычно погибают в турбулентном потоке или уничтожаются иммунными клетками будучи распознанными как чужеродные, а также вследствие других механизмов. Некоторые ученые описывают путешествие такой клетки через сердце как «падение в Ниагарский водопад без бочки», так как не предназначенная к подобным перемещениям клетка в норме не выдерживает разницу в давлении между венозным сосудом и давлением внутри сердца.

Таким образом злокачественная клетка должна выжить в кровотоке, чему способствует ряд приобретенных свойств. В этом плане «успешное метастазирование» это довольно сложный с точки зрения выживания отдельной клетки процесс, который в частности обеспечивается генетической нестабильностью опухолевых клеток. Речь идет о генах супрессорах метастатического процесса. Некоторые из них известны и дальнейшие исследования позволяют нам находить новые звенья. Одним из наиболее значимых в рамках этого обсуждения является экспрессия СD82, которая при пассивном попадании нормальной клетки у кровоток обеспечивает связывание клетки с эндотелием – клетка «застревает». Утрата этого гена супрессора позволяет раковой клетке избегать этот механизм.

Отключение другого механизма, «аноикиса», открытого в 1994 году Мартином Шварцем и Стивом Фришем, также обеспечивает клеточное выживание. Аноикис – это гибель клетки через апоптоз (естественную генетически запрограммированную смерть) при утрате своего естественного положения (связи с внеклеточным матриксом). Уничтожение клеток, потерявших связь со своим окружением препятствует их связыванию с неправильным субстратом и дальнейшему росту в неположенном месте. Каскад мутаций, обеспечивающих утрату этого механизма также обеспечивает «успешное метастазирование».

Так, попавшая в кровоток опухолевая клетка становится циркулирующей опухолей клеткой (ЦОК), которая может быть представлена как отдельной клеткой, так и комплексом (кластером) клеток. Обнаружение ЦОК в кровотоке является сегодня очень изучаемой темой и есть исследования, которые определяют прогноз по количеству выявленных ЦОК в объеме крови.

Но пожалуй одним из основных механизмов является «ускользание» от иммунного ответа. Есть разные способы, которые используют опухолевые клетки. В частности, находясь в кровотоке ЦОК взаимодействуют с другими клетками, например с тромбоцитами используя опухоль индуцированную аггрегацию тромбоцитов (TCIPA). За счет аггрегации тромбоцитыокружают ЦОКи как «щит», ограждая их от иммунокомпетентных клеток.

Другим важнейшим механизмом ускользания от иммунного ответа, открытие которого совершило «революцию» в лечении многих видов рака и за открытие которого ученому из США Джеймсу Аллисону и из Японии Тасуко Хондзе в прошлом году присудили Нобелевскую премию является блокирование опухолевыми клетками иммунного ответа. Опухолевые клетки вырабатывают специфические вещества — цитокины, которые являются лигандами для рецептора PD-L1 находящегося на поверхности Т – лимфоцитов. Активация этого рецептора, в норме используемого в организме для контроля за иммунной системой обеспечивает деактивацию или гибель Т – лимфоцита – клетки, которая должна определить опухолевую клетку как чужеродную и уничтожить ее.

Таким образом попавшая в кровоток опухолевая клетка должна использовать каскад дефектов в нормальных механизмах контроля и регуляции, чтобы выжить и продолжить свой дальнейший путь, что она к сожалению в конечном итоге успешно выполняет.

7) Экстравазация

Как различные опухоли имеют характерные органы – мишени для отдаленных метастазов? Циркулирующая опухолевая клетка в конечном итоге должна осесть в определенной ткани, для чего ей нужно выйти из кровеносного русла. Выход раковой клетки из кровеносного русла в ткань называется экставазация. Это происходит когда клетки достигают определенный «орган мишень», например клетки рака молочной железы или предстательной железы достигают тканей костного мозга, которая для них является «благоприятной почвой» и выходят из кровеносного русла через сосудистую стенку. Одной из наиболее широкоупотребимых теорий является упомянутая выше теория «семян» и «почвы», когда рак определенного органа «оседает» в наиболее подходящем органе, что видно на практике. Рак молочной железы и предстательной железы наиболее часто метастазирует в кости и крайне редко в брюшину, куда в свою очередь чаще метастазирует рак желудка.

Сегодня считается, что это обеспечивается выработкой тканями специфических веществ – хемокинов, которые отвечают за хемотаксис – химическое «узнавание» этих веществ и притяжение клеток в область их наибольшей концентрации. Эти вещества являются цитокинами и вырабатываются тканями с целью привлечения необходимых клеток, например при травме или воспалении. «Узнавание» этих цитокинов, специфических для каждой ткани служит своеобразной приманкой для опухолевых клеток, которые связываются с эндотелиальными клетками и с помощью тромбоцитов «катятся» по сосудистой стенке и в определенный момент «пробивают» внеклеточный матрикс и выходят из сосуда в ткань. Такая клетка в последующем называется диссеминированная опухолевая клетка.

8) Спящий режим и вторичный опухолевый рост

Попадая в новую ткань, раковая клетка может пойти по 1 из 3 сценариев. Ряд ДОКов (диссеминированных опухолевых клеток) попадая в «неподходящую ткань» погибает, так как клетки тканевого микроокружения не дают опухолевой клетке сигналов к дальнейшей пролиферации, что еще раз подтверждает теорию «семян и почвы». Некоторые , попадая в «подходящую ткань» претерпевают обратный мезенхимально – эпителиальный переход и начинают делиться, в результате чего появляются клинически определяемые метастазы. Однако, некоторые их таких клеток впадают в «спячку», то есть не умирают и не пролиферируют. Такие клетки могут годами находиться в тканях и под действием определенных факторов через некоторое время начинать пролиферацию. Именно этот механизм определяет возможность появления отдаленных метастазов через некоторое время (даже через годы) после радикального лечения рака.

Источник Johns Hopkins University course “Understanding cancer metastasis”.